1. Resistance to infection of humans by a certain virus is determined by a biallelic locus with alleles G and g.  The allele g provides resistance whilst G does not, but G is dominant over g. 91% of individuals are not resistant.

(a) What is the proportion of g alleles in the population?  What assumption do you

make?                                                                                               [1,1 MARKS]

(b) A father with resistance has both resistant and non-resistant children. What can

you say about the phenotype and genotype of the childrens’ mother?

[2 MARKS]

(c) Another father and mother have k (k > 1) resistant children (and no non-resistant children).   The father is resistant.  What is the probability that the mother is resistant? Describe all the probability assumptions in your answer.

[4,3 MARKS]

(d) The value of the probability obtained in part (c) when k = 1 is equal to the allele frequency of g. Explain why.                                                              [2 MARKS]

(e) What is the limit of the probability in part (c) as k - o?  Give an argument

leading to this value directly.                                                              [2 MARKS]

2. A new locus with an unusual mapping between genotype and phenotype has been dis- covered. It has three alleles (A, B and C). The homozygotes have distinct phenotypes (A for AA, etc.), whilst the heterozygotes all have another phenotype (H, say), so there are four phenotypes in total.

A sample of N diploids is classified by phenotype leading to NA , NB , NC  and NH people in the respective phenotypes.  The EM algorithm is to be used to attempt to find the maximum likelihood estimates of the proportions p, q, r of the alleles A, B and C, respectively.

(a) What are the ‘missing data’ in the problem?                                       [1 MARK]

(b) Write down  (without proof) expressions for the E-step update and the M-step

update, assuming that the locus is in Hardy–Weinberg equilibrium.

[3,3 MARKS]

(c)  Suggest how you might initialize the parameters at the start of the algorithm.

[1 MARK]

(d) Propose a criterion to determine when to stop iterating the E- and M-steps.

[1 MARK]

(e)  Suggest how you might reassure yourself that the algorithm, once applied to some

data, had not converged merely to a local maximum of the likelihood function.

[1 MARK]

(f) In a particular case, NA  = 32, NB  = 41, NC  = 51, NH  = 126. The EM algorithm

has been implemented and has produced the following estimates of the parameters: pˆ = 0.2824; qˆ = 0.3333; rˆ = 0.3843 (4 decimal places). Perform a likelihood-ratio test to show that there is strong evidence that the locus is not in Hardy–Weinberg equilibrium.                                                                                         [6 MARKS]

(g) By considering the pattern of the observed counts and the expected counts under

the null hypothesis in the test above, propose one explanation for this departure from Hardy–Weinberg equilibrium.                                                       [1 MARK]

3.  Consider a genetic locus evolving by the Wright–Fisher model in a population of N diploid individuals and mutating at a rate µ per generation via the infinite alleles model. Let Gn be the homozygosity (the probability that two alleles chosen at random are the same) in generation n.

(a)  Show, by considering the ways in which two random gene copies can be the same

in generation n, that Gn  satifies the recurrence relation

Gn  = (1 - µ)2  ╱  + ┌ 1 - ┐Gn − 1 、.

[4 MARKS]

(b)  Show that, if µ is small so that terms of µ2  and higher can be neglected, and

N  is large,  so that terms in µ/N  can also be neglected,  the change,  ∆H,  in heterozygosity between generation n - 1 and generation n satisfies

∆H = - Hn − 1 + 2µ(1 - Hn − 1 ),

where Hn − 1  is the heterozygosity in generation n - 1.                      [3 MARKS]

(c) Interpret the two sources of change of heterozygosity on the right-hand side of the equation in (b).                                                                                   [2 MARKS]