1.        Answer ALL parts a) – d).

The structure of dihydrofolate   reductase (DHFR) has been solved by X-ray crystallography and the structures of three inhibitors are reported below.

a)   Hypothesise a pharmacophore from the structures above – justifying your answer and including a diagram.

b)   Describe a protocol for virtual screening against DHFR of a library of 250k    commercially available, generic drug-like compounds from a single provider. Include at least one ligand-based step and a structure-based step

c)   Briefly discuss why the library selected for the virtual screening might not be the ideal choice.

d)  Suggest an alternative structure-based method that could be used instead of  the virtual screening protocol you have designed, to identify novel potential     DHFR inhibitors. Discuss briefly an advantage that this method will have over your virtual screening protocol.

2.        Answer ALL parts a) – e).

A series of urea derivatives were prepared as inhibitors for a matrix metalloproteinase (MMP)

a)   Rank the compounds in the order of decreasing hydrophobicity and provide a brief explanation. 

b)   Plot the activity against logP. Establish whether there is a linear relationship between activity and logP and comment upon its statistical validity.

c)   (i) A new analogue was made by substituting X with C14H29 . At equilibrium,   the organic phase (octanol) contains 7.8 x 10-2 mol·L-1 of this analogue, and the aqueous phase (water) contains 4.5 x 10-8 mol·L-1 . Calculate the logP     value and explain whether it is possible to predict the IC50 value of this          derivative. Give your prediction if it is possible to do so.

(ii) Provide a scenario where the mathematical equation derived from (b)  cannot provide an accurate prediction of IC50 for substitution of X. Clearly explain your reasoning.

d)  The carbonyl group (C=O, the circled section) is a key functional group. How would the potency be affected by replacement of the carbonyl group by a      thiocarbonyl (C=S) group or a methylene (CH2) group?

e)   Does compound 1 obey the Lipinski’s rule of five? Clearly provide your reasoning.

3.        Answer ALL parts a) – c)

A two-electrode voltage clamp (TEVC) assay was performed on a sodium ion  channel receptor using its natural messenger and the peak current measured at high ligand concentration was 483 pA. Its EC50 was determined as 500 nM.

A series of synthetic compound were then assessed as modulators of this        receptor.  For compound L the following data were obtained using ONLY this   compound in the test solution aside from buffer.  At its maximum solubility of 1 mM [A] gave a receptor current maximum of 212 pA.